Θεωρια πιθανοτητων, στατιστικη, κλινικες μελετες, ο Bayes και το κακο συναπαντημα.

Μια ημι-πραγματιστικη και φιλοσοφικη θεωρηση των κλινικων μελετων από τον Μενελαο Νεοφωτιστο, Βιοφυσικο.

Τα μαθηματικα αξιωματα της στατιστικης θεωριας

Η πιθανοθεωρια του Bayes και η στατιστικη θεωρια που χτιστηκε από την πρωτη, αποτελεσαν τα θεμελια της βιο-στατιστικης, η οποια είναι το βασικο εργαλειο για την διεξαγωγη συμπερασματων από ιατρικα πειραματα που υποκεινται σε τυχαιοτητα-ητοι κλινικες μελετες. Στις κλινικες μελετες χρησιμοποιουνται τα μαθηματικα της πιθανοθεωριας του Bayes για να εξαχθουν συμπερασματα σχετικα με καποιο ιατρικο-βιολογικο-βιοχημικο-φαρμακολογικο γεγονος ή φαινομενο. Περα των ηθικων, οικονομικων, κοινωνικοπολιτικων ερωτηματων που μπορουν να τεθουν για το κατά ποσον μια κλινικη ερευνα-μελετη  εχει διεξαχθει και εχει εξαγει συμπερασματα με αμεροληπτο και επιστημονικο τροπο, είναι απαραιτητο να δει καποιος εάν το μαθηματικο εργαλειο που χρησιμοποιειται μπορει να παρεχει ασφαλη συμπερασμτα και τα περιγραψει την πραγματικοτητα με την επιθυμητη ακριβεια.

Αξιωματα πανω στα οποια βασιζεται η μαθηματικη θεωρια των πιθανοτητων του Bayes, καθως και τα συμπερασματα αυτης.

1.       Το πεδιο του χωρου και του χρονου είναι απολυτως το ιδιο αντιληπτο, τοσο για τους  παρατηρητες οσο και για τα αντικειμενα του πειραματος.

2.       Τα αντικειμενα του πειραματος διαθετουν ιδιοτητες και όχι ποιοτητες.

3.       Οι ιδιοτητες των αντικειμενων του πειραματος διαθετουν κανονικοτητα (ή κανονικη τυχαιοτητα) και γι’αυτό το λογο ονομαζονται ανεξαρτητες μεταβλητες.

4.       Οι ιδιοτητες των αντικειμενων του πειραματος είναι σταθερες σε τοπικο χρονο ή χωρο.

5.       Η εκβαση του πειραματος δεν μπορει να επιρεαστει από τον χωρο και  χρονο εκβασης αυτου.

6.       Η εκβαση του πειραματος δεν μπορει να επιρεαστει από τον παρατηρητη.

7.        Η εκβαση ενός πειραματος δεν μπορει να επιρεαστει απο την εκβαση αλλου ανεξαρτητου πειραματος.

8.       Οι παρατηρητες ενός πειραματος είναι ιδανικοι και νευτωνιοι, δεν διαθετουν ιδιοτητα ή ποιοτητα, διαθετουν δε, ένα ιδανικο  ρολοι για να παρατηρουν τον χρονο και ένα ιδανικο μετρο για να παρατηρουν τον χωρο.

9.       Οι μετρησεις των παρατηρητων είναι απολυτες.

10.   Οι μετρησεις ενός παρατηρητη δεν μπορουν να επιρεασουν τις μετρησεις ενός αλλου.

Τα περισσοτερα, αν όχι όλα, από τα παραπανω αξιωματα δεν ισχυουν στις κλινικες μελετες. Για την ακριβεια, στις κλινικες μελετες σπανια δινεται σημασια στο κατά ποσον επαληθευονται όλα τα παραπανω, ενώ οι περισσοτεροι κλινικοι μελετητες εχουν αγνοια των μαθηματικων που χρησιμοποιουν. Για τον λογο αυτό, τα συμπερασματα που δινουν είναι από αναληθη εως ανακριβη, μιας και η επεξεργασια των μαθηματικων δεδομενων και η εξαγωγη συμπερασματων βασιζονται σε ένα απλοποιημενο μαθηματικο μοντελο που δεν δυναται να περιγραψει δυναμικες αλληλεπιδρασεις πολυπλοκων και χαοτικων βιολογικων συστηματων μεσω των εννοιων τυχαιοτητα-κανονικοτητα-πιθανοτητα.

Αντιθετα, στην στατιστικη αναλυση βιολογικων συμβαντων στο ανθρωπινο ειδος (και όχι μονο…)

κυριαρχες είναι  οι εννοιες επιλογη – βουληση – δυνατοτητα, οι οποιες είναι σχεδον αντιθετες με τις προηγουμενες!

Θεωρωντας αναγκαια και απαραιτητη την διεξαγωγη κλινικων μελετων για τον ελεγχο υποθεσεων ιατρικου περιεχομενου θα πρεπει να επαναπροσδιορισουμε τα εξης :

1.       Την δημιουργια νεας μαθηματικης στατιστικης θεωριας που να συμπεριλαμβανει ολες τις παραμετρους ποιοτητας και σχετικοτητας που δεν συμπεριλαμβανει η θεωρια του Bayes.

2.       Την διεξαγωγη κλινικων μελετων που να προσεγγιζουν όλα τα παραπανω αξιωματα με οσο το δυνατον περισσοτερη ακριβεια, ώστε να μπορουν να δωσουν πιο συγκεκριμενα πορισματα.

Ασπρα, κιτρινα, πρασινα, μπλε…καραβακια στο Αιγαιο…

Ας υποθεσουμε ότι εχουμε 4000 κουτια ιδια με ασπρες, κιτρινες, πρασινες και μπλε μπαλες 10 το πληθος συνολικα. Κάθε κουτι εχει ακριβως το ιδιο πληθος μπαλων από ένα συγκεκριμενο χρωμα, ακριβως επειδη τα κουτια είναι ιδια. Στοχος μας είναι μεσω στατιστικης να ανακαλυψουμε ποσες ασπρες, κιτρινες, πρασινες και μπλε μπαλες εχει καθε κουτι,  τραβωντας  μονο μια μπαλα από κάθε κουτι. Ας υποθεσουμε ότι στο τελος του πειραματος κάθε κουτι περιεχει κατά μια μπαλα λιγοτερη και εχουμε μαζεψει τα εξης : 1215 ασπρες, 808 κιτρινες, 798 πρασινες και 1179 μπλε. Αρα μπορουμε να υποθεσουμε ότι τα 3/10 των σφαιρων στο κάθε κουτι είναι χρωματος ασπρου, τα 2/10 των σφαιρων θα είναι κιτρινες, τα 2/10 θα είναι πρασινες και τα υπολοιπα 3/10 θα είναι μπλε. Αρα, κάθε κουτι  εχει 3 ασπρες μπαλες, 2 κιτρινες, 2 πρασινες και 3 μπλε, συνολο 10 μπαλες. Ποσο ασφαλεις ειμαστε στο συμπερασμα μας? Παρα πολύ ασφαλης, διοτι τα κουτια είναι ιδια!!!

Ας σκεφτει κανεις ποσο ασφαλεις θα ημασταν στο συμπερασμα μας, εάν τα κουτια ηταν διαφορετικα εστω και λιγο, ή εάν τα κουτια ειχαν την δυνατοτητα να επιλεξουν να αλλαξουν χρωμα στις μπαλες που διαθετουν, ή εάν τα κουτια ειχαν την βουληση να δωσουν στον παρατηρητη τις μπαλες που προτιμουσαν (συναισθηματικα)…

Από τις ασπρες, κιτρινες, πρασινες μπαλες στις ασθενειες και την θεραπεια.

Τωρα, εχοντας το παραπανω πειραμα στο νου, σκεφτειτε μια κλινικη μελετη, οπου 400 ατομα επιλεγουν (βουληση) να συμμετεχουν σε μια κλινικη μελετη, γιατι δεν εχουν στον ηλιο μοιρα και πιστευουν (βουληση) ότι ετσι θα κερδισουν καποια καλα λεφτα, διοτι τρεφουν ελπιδες (ελπιδα=επιλογη+βουληση) ότι μπορει (δυναμικη, δυνατοτητα) να γινουν καλα από το καινουργιο και πολλα υποσχομενο φαρμακο (εχει γινει ηδη ένα σχετικο μαρκετινγκ), διοτι σιχαθηκαν την ζωη τους και πιστευουν ότι ετσι θα εχουν μια καλη πιθανοτητα να τιμωρησουν τον εαυτον τους (ή αλλους) και πεθανουν χωρις τις τυψεις ότι αυτοκτονησαν…ποιος ξερεις για ποιον πραγματικα λογο θελουν να συμμετεχουν σε μια κλινικη μελετη. Αυτοι οι ανθρωποι, παιρνουν ένα ιδιο  χαπι (φαρμακο ή placebo) αλλα ολοι τους είναι θεμελιακα διαφορετικοι σε όλα τους. Ακομη και η αντικειμενη πραγματικοτητα (την οποια αντιλαμβανεται μια ηλεκτρονικη καμερα) φαινεται πολύ διαφορετικη στα διαφορετικα ματια, αυτια, νου, συναισθημα, ψυχη τους.

Γενικευση συμπερασματων, Γραμμικη λογικη και το Παιχνιδι του κρυφτου

Ας υποθεσουμε ότι διεξαγουμε μια κλινικη ερευνα για μια ουσια φυσικης προελευσης που για χαρη λογου ονομαζεται πιεσολη και για την οποια εχουμε την ενδειξη ότι ανεβαζει την αρτηριακη πιεση. Η ερευνα διεξαγεται με πολύ καλα σταθμισμενο δειγμα, είναι διπλα τυφλη-κουφη-μουγκη ερευνα και διεξαγεται σε μια τοποθεσια Α που περιβαλλεται από ένα περιβαλλοντικο υποβαθρο Α’. Το αποτελεσμα της ερευνας είναι σαφες. Η ουσια προς διερευνηση εχει σαφως υπερτασικη δραση και εξακριβωνεται και ο μηχανισμος δρασης της ουσιας που δικαιολογει την δραση της. Ποσο χρησιμο είναι το συμπερασμα αυτό? Προσωπικα, πιστευω ότι είναι, τοσο χρησιμο, οσο και η αρχικη ενδειξη απο την οποια ξεκινησε η μελετη! Και τουτο για τον εξης λογο : Ποιος είναι σιγουρος για τους παραγοντες που παιξανε θετικο ρολο (βοηθησαν θετικα) στην δραση του φαρμακου? Κανεις!! Ξερει κανεις εάν η φυλη επαιξε ρολο στην εκβαση του πειραματος? Ξερει κανεις εάν το ορμονικο-κυρκαδιο προφιλ επαιξε ρολο στην εκβαση του πειραματος? Ξερει κανεις εάν η πλειοψηφια  του δειγματος είναι ανθρωποι κατω από υποκειμενικο στρες? Ξερει κανεις εάν μια άλλη πλειοψηφια του δειγματος εχει «ταση» να κανει υπερταση (κατι που δεν αναγνωριζεται ευκολα με ιστορικο και σιγουρα ουτε με βιοχημικες ή άλλες εξετασεις). Ξερει κανεις εάν η σταθμη ηλεκτρομαγνητικης ακτινοβολιας από κινητα, κεραιες, WiFi και αλλα μπορουν να επιρεασουν θετικα την εκβαση της μελετης? Ολες οι παραπανω ερωτησεις ενεχουν μια σοβαροτητα…θα μπορουσαμε να κανουμε και άλλες που…φαινομενικα δεν θα εχουν σοβαροτητα.

Ποσο σιγουρος είναι καποιος για το αποτελεσμα μιας δευτερης κλινικης μελετης που διεξαγεται σε τοποθεσια Β που περιβαλλεται από ένα περιβαλλοντικο υποβαθρο Β’ από του ιδιους ερευνητες σε ένα άλλο δειγμα, ομοιως σωστα σταθμισμενο? Εχει συμβει πολλες φορες δυο κλινικες μελετες να διαφωνουν στο αποτελεσμα, δηλαδη, να υποθεσουμε ότι η Β κλινικη μελετη συμπεραινει ότι η ληψη της πιεσολης δεν σχετιζεται με την ανυψωση της αρτηριακης πιεσης. Τελικα…?

Τελικα, κραταμε το οποιο συμπερασμα θελουμε (ή βολευει) να κρατησουμε, ειτε ετσι απλα, ειτε κανωντας μια δευτερη κλινικη μελετη που θα βγαλει ότι η πιεσολη εχει οντως υπερτασικη δραση. Προφανως θα μπορουσαμε να κανουμε κλινικη μελετη που να βγαλει το αντιθετο, αλλα επειδη δεν βολευει, δεν θα την κανουμε…!Γιατι να παιζουμε το παιχνιδι του κρυφτου με τον εαυτον μας?

Και από την στιγμη που βγηκε το συμπερασμα ότι η ουσια πιεσολη εχει υπερτασικη δραση ξεκιναει ο παραλογισμος της γραμμικης λογικης :

Το φυτο-δρογη που περιεχει το αλκαλοειδες πιεσολη ανεβαζει την αρτηριακη πιεση -> το φυτο απαγορευεται να το χρησιμοποιουν ανθρωποι με υπερταση, ιστορικο εγκαφαλικου, καρδιαγγειακα προβληματα, εγχειρηση στα ματια, προβλημα στα νεφρα, ανευρισμα στον, στην…

Καποια στιγμη το φυτο το κανουν τσαι καποιοι τυποι και πεθαινουν από εγκεφαλικο εξάιτιας του φυτου που περιεχει το αλκαλοειδες πιεσολη, ασχετα εάν η πιεσολη είναι αμιγως ελαιοδιαλυτη και εντελως υδροφοβη και αρα δεν διαλυεται στο τσαι. Οπωτε, το συμπερασμα βγηκε: Η καταναλωση του φυτο μπορει να προκαλει εγκεφαλικο, αρα το φυτο είναι επικινδυνο.

Όλα τα παραπανω είναι ασφαλη, λογικα, γραμμικα συμπερασματα, βασισμενα σε γραμμικα αρα. Εδώ αρχιζω καπως να μπερδευομαι, διοτι μεχρι τωρα από τα λιγα που ξερω, η βιοστατιστικη είναι μια μεθοδος που μελεταει πολυπλοκα, μη-γραμμικα, δυναμικα, χαοτικα βιοσυστηματα, στα οποια η κοινη, γραμμικη λογικη δεν εχει κανενα νοημα, καμια αξια. Κατά δευτερον, η φαρμακολογια είναι μια κατά βαση προσεγγιστικη, ημι-εμπειρικη επιστημη ακριβως επειδη το θεμα το οποιο μελεταει δεν διαθετει καμια διαθεση…γραμμικοτητας!

Να δωσω ένα παραδειγμα, γνωστο σε ολους κατά καποιο τροπο. To πασιγνωστο panax ginseng. Το panax ginseng ή κορεατικο τζινσενγκ είναι "ευρεως" γνωστο ότι ανεβαζει την αρτηριακη πιεση. Εάν μελετησει κανεις ενα προς ενα τα αλκαλοειδη της οικογενειας των τζινσενγκοσιδων θα ανακαλυψει ότι καποιες από αυτές εχουν υπερτασικη δραση και άλλες εχουν υποτασικη δραση! Εάν δω το ginseng μεσα από το πρισμα μια τζινσενγκοσιδης με υποτασικη δραση (χανοντας την πληρη εικονα του φυτο, η οποια είναι εμπειρικη) μπορω να βγαλω το συμπερασμα ότι το τζινσενγκ εχει υποτασικη δραση. Θα μπορουσε να γινει και το αντιθετο. Τελικα, το τζινσενγκ μπορει πραγματι να εχει αντι-υπερτασικη δραση σε καποιους, υπερτασικη σε καποιους αλλους και καμια δραση σε καποιους τριτους…!

Χαος, αγνοια και στατιστικη.  Το παραδειγμα του αρμονικου ταλαντωτη.

Το χαος είναι το προβλημα που μελεταμε, η αγνοια όμως είναι το προβλημα το δικο μας και η βιο-στατιστικη το μονο εν’αγνοια εργαλειο που διαθετουμε. Είναι σαν να προσπαθω να κανω στατιστικη για να βγαλω ένα συμπερασμα, ένα πορισμα για τα προτιμηταια στιγμιοτυπα ενός πληθους ιδιων ιδανικων αρμονικων ταλαντωτων που ταλαντωνονται με τις ιδιες αρχικες συνθηκες. Εεε..αυτο δεν γινεται, η «αρμονικη» του φυση το απαγορευει…όχι η αγνοια μας!